近日，我校细胞治疗药物产业学院施明教授团队在 Cell 旗下美国基因与细胞治疗协会会刊《Molecular Therapy》（中科院一区TOP期刊，IF 12.1）发表题为：IFN-γ-mediated suppression of Caspase 7 exacerbates acute lung injury induced by CAR-T cells的研究性论文。该研究揭示了靶向Her2的CAR-T细胞造成急性肺损伤的分子调控机制，并有针对性地提出了预防该不良反应的策略。施明教授、郑骏年教授和刘丹副教授为本文共同通讯作者，青年教师侯睿和硕士研究生张小雪为共同第一作者。

CAR-T细胞攻击表达靶抗原的非肿瘤细胞造成的On target off tumor效应是阻碍CAR-T治疗血液肿瘤或实体瘤临床实践的关键障碍，是造成CAR-T细胞引发严重器官损伤的重要原因之一。目前临床上处理该不良反应主要通过大剂量激素，或给CAR-T细胞装配安全开关，但上述方法都会大幅度损伤CAR-T细胞的抗肿瘤疗效。深入解析on target off tumor毒性的精确机制，将有助于建立新型干预策略。

本研究采用靶向Her2的小鼠CAR-T细胞攻击Her2转基因小鼠作为动物模型，深入探究了CAR-T细胞造成急性肺损伤的分子机制。研究表明，CAR-T细胞直接攻击小鼠肺组织，造成以肺间质水肿为特征的急性肺损伤。在微观层面，CAR-T细胞的攻击主要造成I型肺泡上皮细胞的凋亡，研究进一步证实这些损伤主要由IFN-γ介导。并且，本研究还揭示了CAR-T细胞释放的IFN-γ通过诱导Caspase 7 mRNA 5’UTR降解，下调Caspase 7表达水平，进而加重肺损伤的分子调控机制。上述研究结果揭示了IFN-γ在CAR-T细胞造成急性肺损伤过程中的核心作用。在此基础上，本研究提出了在CAR-T细胞输注的同时给与IFN-γ中和抗体对抗肺损伤，但不影响CAR-T细胞后续抗肿瘤功能的不良反应防控策略，并在动物实验的水平证明了该策略的可行性。这些研究结果为临床试验中制定针对CAR-T细胞疗法在靶脱肿瘤毒性的防控策略提供了坚实的理论基础。

本研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省高校面上项目和徐州医科大学人才启动基金等项目资助。

链接：doi: 10.1016/j.ymthe.2025.03.023.