近日，本团队2023级硕士研究生何文寅以共同第一作者身份在Pharmacological Research（中科院1区Top期刊，IF：10.5）发表题为“Neutralizing LFA-1 alleviates acute lung injury by diminishing pulmonary retention of CAR-T cells”的研究论文，硕士研究生李欢、李文琪为本研究第二、三作者。该研究首次提出通过干预CAR-T细胞表面黏附分子LFA-1，在不影响CAR-T细胞固有功能，不对CAR-T细胞进行额外基因修饰的前提下，从调控CAR-T细胞体内药代动力学行为的全新视角进行调控，实现CAR-T治疗窗口的扩展。

在靶脱肿瘤毒性是CAR-T细胞用于实体瘤治疗时面临的重要阻碍之一。前期研究表明，静脉输注的CAR-T细胞会被肺部常态表达的的抗原激活，造成急性肺损伤。目前的CAR-T细胞毒性干预策略主要通过抑制CAR-T细胞活性发挥，虽能够控制该不良反应，然而会影响其抗肿瘤能力，造成治疗失败。

针对此问题，本研究创新性地提出从调控CAR-T细胞体内药代动力学行为的角度实现CAR-T细胞的增效减毒。实验证实，CAR-T细胞在肺部滞留活化分泌TNF-α，上调肺血管内皮细胞ICAM-1的表达，促进后续CAR-T细胞的黏附和激活，形成“激活-黏附”正向反馈环路，持续加重肺部细胞滞留与组织损伤。针对这一核心机制，团队构建了CAR-T输注前中和LFA-1的干预方案。LFA-1中和抗体可显著削弱CAR-T细胞与肺血管内皮的黏附作用，打破TNF-α/ICAM-1/LFA-1恶性循环，大幅减少CAR-T细胞在肺部的滞留水平，有效缓解肺泡损伤。CAR-T细胞梯度剂量实验表明，中和LFA-1策略在高剂量下不会影响CAR-T的抗肿瘤疗效，但能够明显降低不良反应程度；在低剂量下，中和LFA-1可显著提高CAR-T细胞的抗肿瘤功能，在降低剂量的同时提升疗效和安全性。

本研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省高校面上项目和徐州医科大学人才启动基金等项目资助。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42285385/